药物代谢及药代动力学(DMPK)
药代动力学及毒代动力学

辉源生物在各种药代动力学研究中具有丰富的试验设计、操作和数据解读经验。可在所有种属中设计和开展药代动力学研究。实验设计和模型选择可进行调整以满足客户的要求。倘若需要,可进行外科手术,如们静脉/胆管插管。药代研究的样品可以包括血液,胆汁等,也可包括组织或肿瘤样本。分析药代样本通常采用LC/MS/MS。

辉源生物提供体内PK实验服务,包括各种给药途径(如口服、皮下、静注、腹腔注射、组合给药等)、各种组织和不同种属的实验动物(小鼠、大鼠、狗和猴)的药代动力学实验和毒代动力学实验。数据分析采用工业标准化的WinNonlin软件。
服务包括:
各种给药方式和不同种属
IP, IV, IM, PO, SC等
小鼠、大鼠、兔子、豚鼠和猴
PK参数
PO: AUC0-last, AUCinfinity, Cmax, Tmax, T1/2, MAT, MRTinfinity
IV: AUC0-last, AUCinfinity, Cmax,T1/2, CL, Vss, MAT, MRTinfinity
体内PK试验
dose proportionality
单次给药vs.重复给药
蛋白结合

血浆蛋白结合影响药物的组织分布,清除和药效。无论是在发现阶段,向监管部门提交阶段,及临床阶段,辉源均可提供蛋白结合测定服务。所采用的方法为平衡透析法或超滤法,分析方法为LC/MS/MS。

血浆稳定性

体外血浆稳定性可为体内PK测试提供有用的信息。待测样品与血浆在37oC下孵育不同的时间,样品的分析采用LC/MS/MS。

Caco-2 透膜能力
Caco-2 细胞透膜能力的数据可以预测药物穿透小肠上皮细胞的吸收情况。通过测定,可获得药物吸收速率(Papp),回收率,及是否为Pgp的底物或抑制剂等信息。
血细胞分配比
可采用小鼠,大鼠,猴及人的新鲜血液测定药物的全血/血浆浓度比。血细胞中所占比例可根据全血和血浆的浓度及血球容积比计算得到。样品的分析采用LC/MS/MS。
体外代谢
通过采用不同种属的微粒体,S9组分,肝细胞,我们可提供全面的体外及离体药物代谢研究。微粒体中的代谢稳定性通常被用于预测肝脏首过效应得指标。到了开发晚期,重要的是降低候选药物与其它药物间相互作用的风险。可采用快速,可靠,专一的CYP抑制筛选方法评价候选药物对CYP的抑制。对人体七种主要CYP(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4)酶活性测定方法可采用选择性底物和人肝微粒体或肝细胞,也可采用高通量的重组CYP酶及产生荧光的底物。
我们可提供的服务包括:
体外代谢
代谢稳定性及半衰期测定
CYP450酶的抑制
CYP450代谢酶的归属
时间依赖性抑制
活性反应中间体的捕捉
代谢产物鉴定
通过生物分析手段,特别是LC/MS/MS和NMR可以实现对代谢产物的结构鉴定。目的是确定新药的代谢通路。代谢产物鉴定可采用物质平衡排泄实验,从小鼠,大鼠,狗,猴或人的血浆,尿,或胆汁中测得。代谢产物鉴定也可通过采用体外的肝微粒体,肝细胞,或其它体外代谢体系。
质量平衡
质量平衡实验可提供新候选药物的清除速率和清除路径等重要信息。质量平衡研究也是向监管部门申请的重要组成部分。我们可采用小鼠,大鼠和狗进行各种质量平衡研究。通常,放射性标记的药物通过静脉注射或口服到体内,监测尿,粪便,及胆汁中排泄出的放射性。除了可以提供尿和胆汁中相对的排泄速率,该研究也可以测出口服吸收的比例。通过LC/液闪或LC/MS/MS监测母体化合物和代谢产物,质量平衡实验还可确定母体化合物和代谢产物的清除路径。我们也可根据需要,与伙伴合作合成代谢产物标准品。
生物分析
我们有方法开发专家及经验丰富的科学家,他们拥有深厚的科学及监管知识,能够了解客户需求,同客户保持及时和准确的沟通。辉源可提供从开发阶段到临床阶段的生物分析服务。我们可提供分析方法的建立和验证来支持临床前和临床研究。
生物分析主要是定量测定药物和/或其代谢产物。样品来源体为外体系或其它生物基质(血浆,血清或尿等)。样品的测定需要合适的生物分析技术。分析方法的选择取决于分子的化学性质,分子量和结构。
服务项目包括:
LC/MS/MS分析方法的建立
MS/MS分析方法的建立
LC/MS/MS方法验证(USA标准)
临床前和临床I到IV期的实验样本分析
常规样本分析:包括血浆,血清,尿液,CSF因子,胆汁和组织。
动物药效试验,PK/TK, 剂量毒性范围分析,体外代谢,体外药效模型,蛋白结合实验
代谢物鉴定和筛选
针对不同给药途径的药物分析
游离型药物 vs. 药物总浓度(蛋白结合)
认证报告
技术手段包括:
GLP-compliant LC/MS/MS 分析
GLP-compliant ELISA 分析
溶解度和稳定性
可以在一种或多种不同的有机溶剂和不同pH值的水相缓冲体系测定化合物的溶解度。在不同的温度和不同的储存时间阶段来测定化合物在溶液中的稳定性。化合物在溶液中的浓度可由经过验证的HPLC方法来测定。
配方设计
化合物的绝对和相对生物利用度,是在经过不同的给药途径后,在小鼠,大鼠和猴体内测定。胃部的pH对吸收的影响可在狗或猴中测定。
SPF级动物饲养室
辉源拥有500多平方米SPF级AAALAC认证的动物实验区,包含8个操作间和8个饲养间,能容纳2500只小型实验动物。 所有用于研究的动物均由有资质的动物提供商提供,研究的所有程序均遵循动物福利条例并经由IACUC批准。
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